Ich spiele auf auf "Survival" und nutze aus Prinzip kein VATS, aber Supermutanten sind dennoch kein großes Problem, wenn man nicht gerade blind in eine Gruppe von ihnen hinein rennt. Aufklärung, welcher Gegner wie bewaffnet ist, welchen Fluchtweg man im dümmsten Fall nutzt und Ausnutzung des Geländes sind das A und O.
Gerade die Supermutant Suicider sind eine gute Möglichkeit, um gelegentlich eine ganze Gruppe Gegner auszuschalten, obwohl man nur auf einen aus der Gruppe schießt. Die Suicider sprengen sich in die Luft, sobald sie stark genug verwundet sind - auch dann, wenn sie direkt neben ihren Kollegen stehen und man selbst weit außer Sprengreichweite ist.
Snipern ist grundsätzlich eine gute Idee, um die Gegnergruppen auszudünnen oder wenigstens zu schwächen. Dazu noch eine (Automatik-) Waffe mit möglichst hohem Schadens-Output pro Sekunde, um sich die Gegner vom Leib zu halten, die einen dennoch entdecken und auf die Pelle rücken. Vor dem ersten Schuss ein paar Minen zur Deckung des Rückzugs gelegt zu haben und genügend Granaten mitzuführen, um Gegner aus der Deckung zu treiben ist auch eine gute Idee.